BioximiaForyou

Faktor I - fibrinogen. Ia disintesis dalam hati dan sel-sel sistem reticuloendothelial (di sumsum tulang, limpa, kelenjar getah bening, dll.). Di paru-paru di bawah tindakan enzim khas - fibrinogenase atau fibrinodestructase - pemusnahan fibrinogen berlaku. Kandungan fibrinogen plasma adalah 24 g / l, waktu paruh adalah 72-120 jam. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis ialah 0.8 g / l. Di bawah pengaruh trombin, fibrinogen berubah menjadi fibrin, yang membentuk dasar retikular trombus, menyumbat kapal yang rosak.

Faktor II - prothrombin. Prothrombin disintesis dalam hati dengan penyertaan vitamin K. Kandungan prothrombin dalam plasma adalah kira-kira 0.1 g / l, waktu paruh adalah 48-96 jam. Tahap prothrombin, atau kegunaan fungsinya, menurun dengan kekurangan vitamin K endogen atau eksogen, apabila prothrombin yang cacat terbentuk. Kadar pembekuan darah dilanggar hanya apabila kepekatan prothrombin berada di bawah 40% dari normal

Dalam keadaan semula jadi, ketika darah membeku di bawah tindakan ion tromboplastin dan kalsium, serta dengan penyertaan faktor V dan Xa (faktor diaktifkan X), yang disatukan oleh istilah umum "prothrombinase", prothrombin ditukar menjadi trombin. Proses menukar prothrombin menjadi trombin agak rumit, kerana semasa reaksi sebilangan turunan prothrombin, autoprothrombin, dan akhirnya pelbagai jenis trombin (trombin C, trombin E) terbentuk yang mempunyai aktiviti procoagulan, antikoagulan, dan fibrinolitik. Trombin C yang dihasilkan - produk tindak balas utama - menyumbang kepada pembekuan fibrinogen.

Faktor III - tromboplastin tisu. Tromboplastin tisu adalah lipoprotein termostabil, terdapat di pelbagai organ - di paru-paru, otak, ginjal, jantung, hati, otot rangka. Tisu tidak terkandung dalam keadaan aktif, tetapi dalam bentuk prekursor - prothromboplastin. Semasa berinteraksi dengan faktor plasma (VII, IV), tromboplastin tisu dapat mengaktifkan faktor X, terlibat dalam laluan luaran pembentukan prothrombinase, kompleks faktor yang mengubah prothrombin menjadi trombin.

Faktor IV - ion kalsium. Biasanya, kandungan faktor IV dalam plasma adalah 0,09-0,1 g / l (2,3-2,75 mmol / l). Dalam proses pembekuan, ia tidak dimakan. Oleh itu, ia boleh didapati dalam serum darah. Proses pembekuan tetap normal walaupun dengan penurunan kepekatan kalsium, di mana sindrom kejang diperhatikan.

Ion kalsium terlibat dalam ketiga fasa pembekuan darah: dalam pengaktifan prothrombinase (fasa I), penukaran prothrombin menjadi trombin (fasa II) dan fibrinogen menjadi fibrin (fasa III). Kalsium mampu mengikat heparin, yang mempercepat pembekuan darah. Sekiranya tidak ada kalsium, agregasi platelet dan penarikan bekuan darah terganggu. Ion kalsium menghalang fibrinolisis.

Faktor V adalah proaccelerin, globulin AC plasma, atau faktor labil. Ia terbentuk di hati, tetapi, tidak seperti faktor hepatik kompleks prothrombin lain (II, VII, dan X), ia tidak bergantung pada vitamin K. Ia mudah dimusnahkan. Kandungan faktor V dalam plasma adalah 12-17 u / ml (sekitar 0,01 g / l), waktu paruh adalah 15-18 jam. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis adalah 10-15%.

Faktor V diperlukan untuk pembentukan prothrombinase dalaman (darah) (mengaktifkan faktor X) dan untuk penukaran prothrombin menjadi trombin.

Faktor VI - akselerin, atau serum AC-globulin - bentuk aktif faktor V. Tidak termasuk dalam senarai faktor pembekuan, hanya bentuk enzim yang tidak aktif yang dikenali - faktor V (proaccelerin), yang apabila jejak trombin muncul, menjadi aktif.

Faktor VII - proconvertin - convertin. Ia disintesis dalam hati dengan penyertaan vitamin K. Ia kekal dalam darah yang stabil untuk waktu yang lama dan diaktifkan oleh permukaan yang dapat dibasahi. Kandungan faktor VII dalam plasma adalah sekitar 0,005 g / l, waktu paruh adalah 4-6 jam. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis adalah 5-10%.

Convertin, bentuk aktif faktor, memainkan peranan utama dalam pembentukan tisu prothrombinase dan dalam penukaran prothrombin menjadi trombin. Pengaktifan faktor VII berlaku pada awal tindak balas rantai apabila bersentuhan dengan permukaan asing. Dalam proses pembekuan, proconvertin tidak dimakan dan disimpan dalam serum.

Faktor VIII - antihemofilik globulin A. Dihasilkan di hati, limpa, sel endotel, sel darah putih, buah pinggang.

Kandungan faktor VIII dalam plasma adalah 0,01-0,02 g / l, waktu paruh adalah 7-8 jam. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis adalah 30–35%. Antigemofilik globulin A terlibat dalam "dalaman" pembentukan prothrombinase, meningkatkan kesan pengaktifan faktor IXa (faktor aktif IX) pada faktor X. Faktor VIII beredar dalam darah, dikaitkan dengan faktor von Willebrand.

Faktor Willebrand adalah faktor vaskular antihemorrhagic. Ia disintesis oleh endotelium vaskular dan megakaryocytes, terkandung dalam plasma dan dalam platelet. Faktor Willebrand berfungsi sebagai protein pembawa intravaskular untuk faktor VIII. Pengikatan faktor von Willebrand ke faktor VIII menstabilkan molekul yang terakhir, meningkatkan jangka masa separuh keberadaannya di dalam kapal dan mendorong pengangkutannya ke lokasi kerosakan.

Peranan fisiologi lain dari hubungan antara faktor VIII dan faktor von Willebrand adalah kemampuan faktor von Willebrand untuk meningkatkan kepekatan faktor VIII di tempat kerosakan vaskular. Oleh kerana faktor von Willebrand beredar mengikat kedua-dua tisu subendothelial yang terdedah dan platelet yang dirangsang, ia mengarahkan faktor VIII ke kawasan yang terjejas, di mana yang terakhir diperlukan untuk pengaktifan faktor X dengan penyertaan faktor IXa.

Faktor IX - Faktor Krismas, globulin antihemofilik B. Ia terbentuk di hati dengan penyertaan vitamin K, termostabil, dan disimpan dalam masa yang lama dalam plasma dan serum. Plasma IX kira-kira 0,003 g / L. Separuh hayat adalah 7-8 jam. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis adalah 20-30%.

Antihemofilik globulin B terlibat dalam "dalaman" pembentukan prothrombinase, mengaktifkan kompleks dengan faktor VIII, ion kalsium dan faktor platelet 3 faktor X.

Faktor X adalah faktor Stuart-Prauer. Ia dihasilkan di hati dalam keadaan tidak aktif, diaktifkan oleh trypsin dan enzim dari viper venom. K-vitamin bergantung, relatif stabil, separuh hayat - 30-70 jam. Kandungan faktor X dalam plasma adalah kira-kira 0.01 g / L. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis adalah 10-20%.

Faktor X terlibat dalam pembentukan prothrombinase. Dalam skema pembekuan darah moden, faktor aktif X (Xa) adalah faktor utama prothrombinase, yang mengubah prothrombin menjadi trombin. Faktor X diubah menjadi bentuk aktif di bawah tindakan faktor VII dan III (luaran, tisu, laluan pembentukan prothrombinase) atau faktor IXa bersama-sama dengan VIIIa dan fosfolipid dengan penyertaan ion kalsium (dalaman, darah, jalur pembentukan prothrombinase).

Faktor XI - Faktor Rosenthal, prekursor tromboplastin plasma, faktor antihemofilik C. Ia disintesis dalam hati, termolabile. Kandungan faktor XI dalam plasma adalah kira-kira 0,005 g / l, separuh hayat adalah 30-70 jam.

Bentuk aktif faktor ini (XIa) dibentuk dengan penyertaan faktor XIIa, Fletcher dan Fitzgerald. Bentuk XIa mengaktifkan faktor IX, yang ditukar menjadi faktor IXa.

Faktor Fletcher - prekallikrein plasma. Ia disintesis di hati. Faktor plasma adalah kira-kira 0.05 g / L. Pendarahan tidak berlaku walaupun dengan kekurangan faktor yang sangat dalam (kurang dari 1%). Mengambil bahagian dalam pengaktifan faktor XII dan IX, plasminogen, memindahkan kininogen ke kinin.

Fitzgerald Factor - Plasma kininogen (faktor Flochek, faktor Williams). Ia disintesis di hati. Faktor plasma adalah kira-kira 0.06 g / L. Pendarahan tidak berlaku walaupun dengan kekurangan faktor yang sangat dalam (kurang dari 1%). Mengambil bahagian dalam pengaktifan faktor XII dan plasminogen.

Faktor XII - faktor hubungan, faktor Hageman. Ia disintesis di hati, dihasilkan dalam keadaan tidak aktif, waktu paruh adalah 50-70 jam. Faktor plasma adalah kira-kira 0.03 g / L. Pendarahan tidak berlaku walaupun dengan kekurangan faktor yang sangat dalam (kurang dari 1%).

Ia diaktifkan apabila bersentuhan dengan permukaan kuarza, kaca, selit, asbestos, barium karbonat, dan di dalam badan apabila bersentuhan dengan kulit, serat kolagen, asid sulfurik kondroitin, misel asam lemak tepu. Pengaktif faktor XII juga ialah faktor Fletcher, kallikrein, faktor XIa, plasmin. Faktor Hageman terlibat dalam laluan "dalaman" pembentukan prothrombinase, mengaktifkan faktor XI.

Faktor XIII - faktor penstabil fibrin, fibrinase, transglutaminase plasma. Ini ditentukan di dinding vaskular, trombosit, sel darah merah, ginjal, paru-paru, otot, dan plasenta. Dalam plasma, ia berbentuk proenzim yang dihubungkan dengan fibrinogen. Ia berubah menjadi bentuk aktif di bawah pengaruh trombin. Plasma mengandung dalam jumlah 0,01-0,02 g / l, waktu paruh adalah 72 jam. Tahap minimum yang diperlukan untuk hemostasis adalah 2-5%.

Faktor penstabil fibrin terlibat dalam pembentukan bekuan padat. Ia juga mempengaruhi lekatan dan pengumpulan platelet darah..

Gangguan pembekuan darah

Kekurangan faktor pembekuan V (globulin AC, pro-acelerin, faktor labil)

Kekurangan AC-globulin, atau kekurangan faktor pembekuan darah V, juga dikenal sebagai kekurangan pemecut globulin, atau faktor labil, pro-akselerin. Ia menyebabkan munculnya penyakit keturunan yang jarang disebut "penyakit Owren" atau parahemophilia. Pembekuan darah, seperti jenis hemofilia lain, berlaku dengan penyakit ini dengan sangat perlahan. Faktor V adalah protein yang dihasilkan oleh hati dan membantu menukar prothrombin menjadi trombin. Sekiranya seseorang kekurangan AC globulin, gumpalan darah terlalu lemah untuk menghentikan pendarahan.

Kekurangan faktor V boleh berlaku serentak dengan kekurangan protein fibristabilisasi (faktor 8). Secara keseluruhan, terdapat 13 faktor darah seperti itu. Kesemuanya bertindak berdasarkan satu prinsip. Pada mulanya, vasokonstriksi berlaku untuk memperlambat kehilangan darah, kemudian faktor pembekuan memasuki aliran darah untuk memulakan proses pembekuan. Kemudian platelet terbentuk. Mereka berkumpul di tempat luka dan menempel pada tepinya dan satu sama lain, gumpalan darah (trombus) terbentuk, proses ini disebut hemostasis. Kemudian bekuan fibrin terbentuk. Faktor V bertanggungjawab untuk penukaran prothrombin menjadi trombin. Thrombin mendorong pengeluaran fibrin dari fibrinogen. Pada akhirnya, trombus akhir terbentuk. Selepas itu, fibrin membentuk bekuan darah yang stabil dan padat, yang kemudiannya runtuh. Sekiranya seseorang mempunyai kekurangan faktor V, hemostasis tidak berlaku dengan betul, akibatnya pendarahan menjadi berpanjangan.

Gejala kekurangan faktor V

  • pendarahan yang tidak normal selepas melahirkan anak, operasi atau kecederaan;
  • pendarahan subkutan yang tidak normal;
  • pendarahan tali pusat, gusi berdarah, hidung;
  • tempoh kitaran haid yang panjang;
  • pendarahan dalaman (pada organ, otot, otak, tengkorak - sangat jarang berlaku).

Rawatan Kekurangan Faktor V

Penyemburan faktor V, penyediaan plasma beku, pemindahan platelet. Dengan rawatan yang betul dan langkah keselamatan minimum, prognosis adalah baik untuk mengelakkan kecederaan..

Kekurangan Faktor Stewart-Prauer (Kekurangan Faktor X)

Kekurangan faktor X (FX) atau Stuart-Prauer pertama kali dikesan pada tahun 1950-an di Amerika Syarikat dan Inggeris pada dua pesakit: Rufus Stewart dan Audrey Prauer. Kekerapan berlakunya penyakit ini: 1 kes setiap 500 juta orang. Penyakit ini diwarisi, lelaki dan wanita sama-sama terjejas. Faktor X penting untuk pengaktifan enzim yang menyumbang kepada pembentukan bekuan fibrin. Vitamin K diperlukan untuk sintesis normal faktor X di hati.

Kekurangan FX yang diperoleh mungkin disebabkan oleh kekurangan vitamin K atau amiloidosis (pengumpulan protein amiloid yang tidak normal dalam organ dalaman), serta akibat penyakit hati yang teruk.

Gejala kekurangan faktor X: pendarahan, lebam, keguguran pada trimester pertama, menorrhagia, pendarahan haid berat, komplikasi semasa melahirkan anak.

Rawatan kekurangan faktor X: penggunaan agen antifibrinolitik, seperti aminocaproic, tranexamic acid atau rawatan topikal, khususnya penggunaan lem fibrin, semburan.

Kekurangan faktor Hageman (kekurangan faktor XII)

Kekurangan faktor XII (faktor Hageman) adalah penyakit keturunan di mana faktor pembekuan XII tidak dihasilkan atau dihasilkan dalam jumlah yang kecil. Ia dianggap sebagai jenis hemofilia yang paling selamat untuk kesihatan. Walaupun dengan ketiadaan faktor Hageman sepenuhnya, tidak ada ancaman terhadap kehidupan pesakit. Darah memang membeku dengan lebih perlahan, tetapi keadaan pesakit tidak bertambah buruk akibat pendarahan. Lebih buruk lagi jika masih tidak ada faktor pembekuan di kompleks dengan kekurangan Hageman.

Kekurangan faktor Hageman diwarisi, tidak simptomatik, dan dikesan hanya dengan ujian darah terperinci. Tidak memerlukan rawatan khas.

Kekurangan faktor penstabil fibrin (Lucky-Lorand factor)

Kekurangan faktor XIII (penyakit Laki-Lorand) adalah gangguan hematopoiesis yang jarang berlaku. Terdapat bentuk keturunan dan diperolehi. Penyakit keturunan muncul setelah kelahiran, ia dinyatakan dalam pendarahan yang tidak normal dari tunggul, trauma, pembedahan. Penyakit ini boleh menyebabkan pendarahan yang tidak normal pada sendi, otot. Wanita yang menderita menorrhagia, keguguran lebih sukar untuk ditoleransi kekurangan faktor Lucky-Laurand.

Gejala kekurangan faktor Laki-Lorand: pendarahan hidung dan dalaman, penyembuhan masalah luka, parut selepas pembedahan, risiko tinggi pendarahan intrakranial (salah satu penyebab utama kematian pada orang dengan penyakit ini).

Sekiranya tidak dirawat, prognosisnya buruk..

Orang yang mempunyai penyakit ini berisiko lebih rendah daripada kanak-kanak yang dilahirkan dengan penyakit ini..

Rawatan Kekurangan Faktor Laki-Lorand

Oleh kerana sebilangan kecil kes penyakit di seluruh dunia (1 orang per 3 juta orang), rawatan dipilih secara individu dalam setiap kes dan bergantung pada usia pesakit, penyakit kronik, dan keparahan penyakit. Rawatan tempatan ditunjukkan (penggunaan lem fibrin, semburan) dan terapi ubat (tranexamic, asam aminokaproik, sediaan plasma darah).

Disfibrinogenemia kongenital (diatesis hemoragik)

Diatesis hemoragik atau disfibrinogenemia kongenital adalah penyakit yang dicirikan oleh kecenderungan pendarahan dan pendarahan. Mereka boleh berlaku secara spontan dan boleh disebabkan oleh kecederaan, dan kecederaan boleh menjadi sangat kecil. Pada orang yang sihat, kecederaan pendarahan seperti itu tidak boleh menyebabkan.

Beberapa kes diatesis hemoragik diprovokasi oleh faktor luaran, sementara yang lain adalah akibat penyakit keturunan. Kekurangan vitamin (vitamin C dan P), sepsis, demam tifus, demam hemoragik virus, leptospirosis, reaksi alergi dan penyakit darah sistemik menyumbang kepada penyakit ini. Faktor-faktor ini boleh mencetuskan perkembangan diatesis hemoragik..

Menurut patogenesis HD, ia dikelaskan kepada dua kumpulan utama:

  • diatesis hemoragik dengan kebolehtelapan kapilari yang tidak teratur (vaskulitis hemoragik, kekurangan vitamin C, penyakit berjangkit, gangguan trofik);
  • diatesis hemoragik kerana gangguan pada sistem pembekuan darah dan antikoagulan.

Kumpulan kedua menunjukkan syarat-syarat berikut:

  1. Kekurangan kongenital komponen plasma pembentukan platelet (faktor VIII, IX, XI, hemofilia A, B, C, dll.)
  2. Kekurangan komponen plasma trombin dan faktor II, V, X, kehadiran antagonis kepada mereka dan perencatnya.
  3. Kekurangan komponen plasma fibrin, fibrinogen dan faktor XII.

Diatesis hemoragik boleh disebabkan oleh fibrinolisis dipercepat atau pembekuan vaskular yang disebarkan (sindrom trombohemorrhagic atau koagulopati penggunaan). Di DIC, semua procoagulan yang digunakan semasa pembekuan intravaskular dan fibrinolisis menjadi aktif..

Gejala diatesis hemoragik: penampilan di badan bayi bintik maroon, serupa dengan alergi atau diatesis biasa. Itulah sebabnya dysfibrinogenemia disebut diatesis hemoragik kongenital. Pada orang dewasa, manifestasi penyakit ini serupa dengan warna ungu: kulit ditutup dengan bintik-bintik merah, padat, hingga sentuhan sama dengan kulit biasa. Luas permukaan bintik-bintik ini cukup luas, misalnya, memenuhi seluruh perut atau punggung.

Rawatan diatesis hemoragik

Penggunaan sediaan plasma darah, fibrinogen, pekat fibrinogen. Asid tranexamic dan aminocaproic, ubat-ubatan yang mengurangkan aktiviti platelet, serta antikoagulan juga digunakan. Dengan bentuk disfibrinogenemia kongenital, anak memerlukan pengawasan perubatan yang berterusan. Prognosis untuk rawatan yang tepat pada umumnya baik..

Analisis kepekatan faktor pembekuan - apakah maksud hasilnya

Faktor pembekuan darah diperlukan dalam proses pembekuan darah dan penyembuhan luka. Sintesis mereka berlaku di hati, dan keseronokan mereka untuk bertindak berlaku ketika mengalami kecederaan. Proses pembekuan darah yang kompleks disebut lata..

Proses pembekuan kaskade dimulakan dengan tiga cara - jalan luaran (untuk kerosakan tisu), jalan dalaman (untuk kerosakan pada saluran darah) dan jalan umum. Laluan luaran dan dalaman pengaktifan sistem pembekuan darah dicirikan oleh pelbagai faktor pembekuan. Kedua-dua jalan tersebut menyambung ke jalan ketiga yang disebut jalan biasa..

Proses pembekuan darah berakhir dengan penukaran faktor I (fibrinogen) menjadi serat fibrin, yang membentuk jaringan di tempat luka. Gumpalan yang dihasilkan kekal di kulit sehingga luka sembuh. Faktor pembekuan juga bertanggungjawab untuk pembubaran trombus setelah melaksanakan peranannya.

Apabila faktor pembekuan darah diuji

Faktor pembekuan disiasat apabila hasil masa prothrombin atau waktu APTT tidak normal. Sekiranya keputusan ujian ini melebihi standard, maka ini menunjukkan faktor pembekuan (satu atau lebih).

Kajian ini dilakukan sekiranya disyaki berlakunya diatesis hemoragik. Sekiranya terdapat kecurigaan bahawa gangguan pendarahan bersifat kongenital, maka ahli keluarga pesakit juga diperiksa..

Penentuan faktor pembekuan dilakukan pada individu dengan pendarahan atau efusi berlebihan, serta jika anda mengesyaki penyakit yang diperoleh yang menyebabkan pendarahan berlebihan, seperti sindrom multiple sclerosis, kekurangan vitamin K, eklampsia postpartum, atau penyakit hati.

Tafsiran penyelidikan faktor pembekuan

Untuk mengkaji faktor pembekuan, sampel darah diambil, biasanya dari urat kubital. Faktor pembekuan mempunyai namanya, dan diberi nombor.

Faktor pembekuan utama adalah:

  • faktor I - fibrinogen;
  • faktor II - prothrombin;
  • faktor V - proaccelerin;
  • faktor VII - proconvertin;
  • faktor VIII - faktor antihemofilik A;
  • faktor IX - faktor antihemofilik B;
  • faktor X - faktor Stuart-Praer;
  • faktor XI - faktor Rosenthal;
  • faktor XII - faktor Hageman;
  • faktor XIII - faktor penstabil fibrin.

Gangguan pembekuan darah

Apabila jumlah faktor pembekuan salah, terdapat risiko pendarahan. Gangguan pembekuan darah mungkin dikaitkan dengan penyakit keturunan (mis., Hemofilia) atau dijangkiti (mis., Penyakit hati atau barah).

Fungsi darah tertentu yang betul bergantung pada vitamin K dan, oleh itu, kekurangan komponen ini menyebabkan gangguan pembekuan darah. Beberapa ubat juga mempunyai kesan yang mengubah pembekuan darah..

Tahap peningkatan faktor pembekuan dikaitkan terutamanya dengan trauma atau keradangan akut. Tahap fibrinogen yang tinggi berbahaya kerana boleh meningkatkan risiko trombosis..

Faktor pembekuan darah yang rendah disebabkan oleh uremia, penyakit hati, kekurangan DIC, kekurangan vitamin K. Mengurangkannya dalam darah boleh menyebabkan barah, penyakit sumsum tulang, racun ular, atau mengambil antikoagulan..

Adalah sangat penting bahawa penurunan aktiviti faktor pembekuan darah dapat terjadi pada orang setelah transfusi darah kerana fakta bahawa aktiviti mereka menurun dalam darah yang tersimpan.

Adalah Penting Untuk Menyedari Dystonia

  • Nadi
    ICD-10: I50 - Kegagalan jantung
    Diagnosis dengan kod I50 merangkumi 3 diagnosis yang jelas (tajuk utama ICD-10):Rantai klasifikasi:Diagnosis tidak termasuk:
    - keadaan yang merumitkan:
    • pengguguran, kehamilan ektopik atau molar (O00-O07, O08.8)
  • Iskemia
    Penyembuhan Tekanan Prestance
    Tablet prestance disarankan kepada pesakit yang mengalami tekanan tinggi, kerana ubat tersebut mempunyai kesan hipotensi. Nama bukan milik antarabangsa ubat (INN) adalah Amlodipine dan Perindopril.
  • Hipertensi
    Varicocele 1 darjah: definisi dan gejala
    Varicocele disebut sebagai urat varikos lelaki di bahagian bawah kaki, apabila peredaran darah terganggu pada pleksus faraj (seperti anggur) pada saluran spermatik dan testis akibat pengembangan urat.

Tentang Kami

Buasir luaran: gejala, gambar dan rawatan
Buasir luar (luaran) dianggap sebagai penyakit yang sangat biasa, iaitu keradangan pada urat rektum. Akibat genangan darah yang berterusan, benjolan luaran terbentuk, yang menyebabkan ketidaknyamanan serius kepada pesakit.